Cardiologia Ambulatoriale - Outpatient Cardiology
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Export date: Wed Aug 17 6:58:31 2022 / +0000 GMT

Modulation of β-adrenergic receptors and gender differences


Modulazione dei recettori β-adrenergici e differenze di genere

Paola Matarrese; Giuseppe Marano

Centro di Riferimento per la Medicina di Genere, Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italia


Abstract


Lo scompenso cardiaco (SC), processo evolutivo comune di più malattie cardiovascolari a differente eziologia (ad es. infarto del miocardio, ipertensione, cardiomiopatie, disturbi valvolari e altre), è diventato sempre più comune nella popolazione anziana, influenzando drasticamente il tasso di sopravvivenza e la qualità della vita. L'iperattività del
sistema nervoso simpatico (SNS) che si associa allo SC determina un aumento delle catecolamine circolanti epinefrina e norepinefrina che, attraverso l'attivazione dei recettori beta-adrenergici (β-AR), svolgono un ruolo critico nella regolazione della funzione del sistema cardiovascolare.
Una caratteristica distintiva dello SC è la diminuzione o la desensibilizzazione dei recettori β1-adrenergici (β1-AR) sulla membrana delle cellule cardiache. Le catecolamine e lo stress ossidativo sono coinvolti nella regolazione della densità dei β-AR.
Lo stress ossidativo associato alla disfunzione mitocondriale sembra giocare un ruolo importante nella fisiopatologia dello SC. Infatti, una condizione di stress ossidativo è stata osservata sia in pazienti con SC che in modelli animali, e un'eccessiva esposizione a specie reattive dell'ossigeno (ROS) diminuisce l'espressione di β1-AR in cardiomiociti murini, sebbene i meccanismi sottostanti rimangano ancora non chiari.
Recentemente, è stato scoperto che il recettore periferico delle benzodiazepine (PBR) svolge un ruolo chiave oltre che nell'energetica cellulare, nella regolazione della fisiologia mitocondriale e dell'equilibrio redox nei cardiomiociti.
Nel presente studio, abbiamo valutato gli effetti delle catecolamine e dei ligandi del PBR sulla densità dei β1- e β2-AR nei monociti umani isolati da sangue periferico, che sono noti per esprimere entrambi i β-AR. La densità dei β-AR è stata misurata mediante citometria a flusso utilizzando anticorpi selettivi diretti contro un epitopo extracellulare di β1-AR o β2-AR. Il trattamento dei monociti con benzodiazepine induceva una riduzione della densità del β1-AR, ma non del β2-AR, sulla membrana dei monociti che veniva ripristinata utilizzando [1-(2-chlorophenyl)-N-methyl-(1-meth-ylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide] (PK11195), un antagonista del PBR. Questi risultati suggeriscono un possibile ruolo del PBR nella regolazione della densità del β1-AR proponendo i monociti isolati dal sangue periferico sia come modello in vitro utile per lo studio del sistema recettoriale β-adrenergico che come potenziali biomarcatori di progressione della malattia e risposta alla terapia.


Parole chiave: Sistema β-adrenergico; Monociti; Scompenso cardiaco; Recettore periferico delle benzodiazepine; Genere.




Abstract


Heart failure (HF), a pathological pathway common to numerous cardiovascular diseases (e.g. myocardial infarction, hypertension, cardiomyopathies, valvular disorders and others), has become increasingly common in the elderly population, drastically affecting survival rate and quality. of life. The hyperactivity of the SNS associated with HF determines an increase in the circulating catecholamines epinephrine and norepinephrine which, through the activation of beta-adrenergic receptors (β-AR), play a critical role in regulating the function of the cardiovascular system.
A distinctive feature of HF is the decrease or desensitization of β1-adrenergic (β1-AR) receptors on the cardiac cell membrane.
Catecholamines and oxidative stress are involved in the regulation of β-AR density.
Oxidative stress associated with mitochondrial dysfunction appears to play an important role in the pathophysiology of HF. Indeed, an oxidative stress condition was observed both in HF patients and in animal models, and excessive exposure to reactive oxygen species (ROS) decreased the expression of β1-AR in murine cardiomyocytes, although the underlying mechanisms still remain unclear.
Recently, it has been observed that the peripheral benzodiazepine receptor (PBR) plays a key role in the regulation of mitochondrial physiology and redox balance in cardiomyocytes.
In the present study, we evaluated the effects of catecholamines and PBR ligands on the density of β1- and β2-AR in human monocytes isolated from peripheral blood, which are known to express both β-AR. The density of β-AR was measured by flow cytometry using selective antibodies directed against an extracellular epitope of β-1AR or β-2AR. Treatment of monocytes with benzodiazepines induced a reduction in the density of β-1AR, but not of β-2AR, on the monocyte membrane which was restored using [1-(2-chlorophenyl)-N-methyl-(1-meth-ylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide] (PK11195), a PBR antagonist. These results suggest a possible role of PBR in regulating β-1AR density by proposing monocytes isolated from peripheral blood both as an in vitro model useful for studying the β-adrenergic receptor system and as potential biomarkers of disease progression and response to therapy.


Key words: β-adrenergic system, Monocytes, Heart failure, Peripheral benzodiazepine receptor, Gender, Sistema β-adrenergico, Monociti, Scompenso cardiaco, Recettore periferico delle benzodiazepine, Genere












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