The latest on: PCSK9 inhibitors, bempedoic acid, inclisiran

UniCamillus International Medical University

Numerose evidenze suggeriscono che livelli di colesterolo LDL compresi tra 25 e 60 mg/dl (equivalenti a un colesterolo totale tra 110 e 150 mg/dl) possano rappresentare i valori fisiologici normali per l’essere umano. Si tratta di valori molto inferiori rispetto a quelli comunemente osservati nelle società occidentali.
La classe di farmaci principale per ottenere la riduzione della colesterolemia LDL è rappresentata dalle statine. Nella maggior parte dei casi, la sola statina non è sufficiente a raggiungere l’obbiettivo terapeutico, oppure può essere di ostacolo alla somministrazione l’intolleranza a questa classe di farmaci.
Oltre alla Ezetimibe, che non è oggetto di questa revisione, ma che oggi viene considerata di prima prescrizione in associazione alle statine nella maggior parte dei casi, i farmaci da utilizzare sono l’acido bempedoico (AB) e i farmaci inibitori di PCSK9.
L’AB inibisce un enzima chiave della via biosintetica del colesterolo, la ATP citrato liasi (ACL). A differenza delle statine, che inibiscono l’HMG-CoA reduttasi, agisce in una fase precedente della biosintesi. I principali trial clinici che avvalorano l’efficacia e la sicurezza dell’AB sono gli studi CLEAR. La somministrazione di AB 180 mg in aggiunta ad una statina di intensità media o alta induce una ulteriore riduzione della colesterolemia LDL del 17,8%. In assenza di statina o con una statina a bassa intensità la riduzione della colesterolemia LDL è pari al 24,5%. La combinazione fissa con Ezetimibe determina una riduzione del livello di LDL pari a circa il 36%.
La proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) agisce legandosi ai recettori per le LDL (LDLR) promuovendone la degradazione lisosomiale. Ne consegue una riduzione dei LDLR con minore capacità di rimuovere LDL circolante. Le terapie atte a bloccare l’enzima PCSK9 sono di due tipi:
• Anticorpi monoclonali (Alirocumab, Evolocumab).
• Farmaci capaci di interferire con la sintesi del PCSK9. Inclisiran è un piccolo RNA interferente sintetico (small-interfering RNA, siRNA) a lunga durata di azione, progettato per legarsi specificamente a mRNA epatico che codifica per la sintesi di PCSK9.
I principali studi clinici sui farmaci PCSK9i sono il FOURIER per Evolocumab e ODISSEY per Alirocumab, che dimostrano una riduzione del LDL-C tra il 60 e il 65% con una riduzione degli eventi del 15%. Inclisiran è stato studiato nella serie di trial ORION con riduzione media di LDL-C di circa il 45%.

Numerous pieces of evidence suggest that LDL cholesterol levels between 25 and 60 mg/dL (equivalent to total cholesterol levels between 110 and 150 mg/dL) may represent the normal physiological range for humans. These values are significantly lower than those commonly observed in Western societies.

The main class of drugs used to reduce LDL cholesterol levels is statins. In most cases, statins alone are not sufficient to achieve the therapeutic target, or their use may be limited by intolerance to this drug class.

In addition to ezetimibe – which is not the focus of this review but is now generally considered a first-line therapy in combination with statins – other drugs used include bempedoic acid (BA) and PCSK9 inhibitors.

BA inhibits a key enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway, ATP citrate lyase (ACL). Unlike statins, which inhibit HMG-CoA reductase, BA acts earlier in the biosynthetic pathway. The main clinical trials supporting the efficacy and safety of BA are the CLEAR studies. Administration of 180 mg of BA in addition to a moderate– or high-intensity statin induces an additional reduction in LDL cholesterol of 17.8%. In the absence of a statin or with a low-intensity statin, the LDL cholesterol reduction is about 24.5%. Fixed-dose combination with ezetimibe results in an LDL reduction of approximately 36%.

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) acts by binding to LDL receptors (LDLR), promoting their lysosomal degradation. This leads to a reduction in LDLR levels and a diminished capacity to clear circulating LDL. Therapies aimed at inhibiting PCSK9 fall into two categories:
• Monoclonal antibodies (Alirocumab, Evolocumab).
• Drugs that interfere with PCSK9 synthesis. Inclisiran is a long-acting synthetic small interfering RNA (siRNA) designed to specifically bind to liver mRNA coding for PCSK9 synthesis.

The main clinical trials on PCSK9 inhibitors are the FOURIER study for Evolocumab and the ODYSSEY study for Alirocumab, both of which demonstrate a 60-65% reduction in LDL-C and a 15% reduction in cardiovascular events. Inclisiran was studied in the ORION trial series, showing an average LDL-C reduction of approximately 45%.