Sphingolipids and atherosclerosis: focus on Sphingosine 1-Phosphate (S1P)


Sfingolipidi e aterosclerosi: focus sulla Sfingosina 1-Fosfato (S1P)

Francesco Potì 1, 2, Lavinia Beatrice Giva 2, 3, Manuela Simoni 2, 3, Jerzy-Roch Nofer 4
1 Dipartimento di Neuroscienze – Unità di Farmacologia, Università degli Studi di Parma (Italia)
2 Dipartimento Integrato di Medicina, Endocrinologia, Metabolismo e Geriatria, Unità Operativa di Endocrinologia, Azienda USL di Modena (Italia)
3 Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze – Sezione Endocrinologia, Università di Modena

 4 Centro per la Medicina di Laboratorio, Ospedale Universitario di Münster (Germania)


Abstract

Diversi studi epidemiologici hanno documentato una relazione inversa tra i livelli plasmatici di colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) e la gravità della malattia aterosclerotica. Tuttavia, studi clinici recenti, mirati a valutare gli effetti dell’incremento del colesterolo HDL, non sono riusciti a dimostrare dei benefici clinici in termini di riduzione del rischio cardiovascolare, suggerendo che altri componenti delle HDL potrebbero essere alla base degli effetti anti-aterogeni attribuiti a queste lipoproteine. La sfingosina 1-fosfato (S1P) – un lisosfingolipide che esercita la sua attività biologica legandosi a specifici recettori accoppiati alle proteine G e regola una vasta gamma di risposte biologiche in vari organi e tessuti, compreso il sistema cardiovascolare – è stata identificata come un costituente importante delle HDL. Nel plasma, S1P è presente in concentrazioni nanomolari elevate, legata principalmente alle HDL e in misura minore all’albumina e ad altre lipoproteine. Studi epidemiologici suggeriscono che la ripartizione di S1P nelle HDL o in pool plasmatici non-HDL sia rilevante per la patogenesi della malattia coronarica (CAD). Approcci sperimentali in vitro hanno permesso di individuare numerosi eventi di segnalazione intracellulare indotti da S1P associata alle HDL, rilevanti per le azioni ateroprotettive svolte da queste lipoproteine. Tuttavia, i risultati degli studi in vivo relativi all’influenza di S1P sullo sviluppo dell’aterosclerosi sono stati meno conclusivi, poiché nei modelli animali di aterosclerosi si sono osservati effetti sia anti- che proaterogenici. Nel presente lavoro abbiamo raccolto le attuali evidenze di studi epidemiologici, approcci sperimentali
in vitro e su modelli animali di aterosclerosi, indicative del contributo di S1P riguardo agli effetti ateroprotettivi esercitati dalle HDL.

Parole chiave: Lipoproteine ad alta densità (HDL), Sfingosina 1-fosfato (S1P), Aterosclerosi, Infiammazione.

Abstract

Several epidemiological studies documented an inverse relationship between plasma high density lipoprotein (HDL) cholesterol levels and the extent of atherosclerotic disease. However, recent clinical trials targeting HDL cholesterol failed to show clinical benefits in term of cardiovascular risk reduction, suggesting that other HDL components than cholesterol may account for antiatherogenic effects attributed to this lipoprotein. Sphingosine 1-phosphate (S1P) – a lysosphingolipid exerting its biological activity via binding to specific G-protein coupled receptors and regulating a wide array of biological responses in a variety of different organs and tissues including the cardiovascular system – has been identified as an integral constituent of HDL particles. In plasma, S1P is present at high nanomolar concentrations, mainly bound to HDL and at less extent to albumin and other lipoproteins. Epidemiological studies suggest that the partitioning of S1P into HDL and non-HDL plasma pool may be relevant to the pathogenesis of coronary artery disease (CAD). In vitro experimental approaches identified several intracellular signaling events induced by HDL-associated S1P, located downstream S1P receptors, and producing modulatory effects relevant to atheroprotective action unfolded by this lipoprotein. However, the results of studies addressing the influence of S1P on the development of atherosclerosis under in vivo conditions have been less conclusive and both anti- and pro-atherogenic effects have been observed in animal models of atherosclerosis. In the present review we discuss current evidence from epidemiological studies, experimental approaches in vitro, and animal models of atherosclerosis suggesting that S1P contributes to atheroprotective effects exerted by HDL particles.

Key words: High density lipoproteins (HDL), Sphingosine 1-phosphate (S1P), Atherosclerosis, Inflammation.


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